Thèse Rôle du Microbiote Fongique dans l'Entéropathie Induite par le Mycophénolate chez les Transplantés Rénaux H/F - 87

Établissement : Université de Limoges
École doctorale : Biologie, Chimie, Santé
Laboratoire de recherche : Pharmacologie & Transplantation
Direction de la thèse : ROLAND LAWSON ORCID 0000000206848809
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-18T23:59:59

Le mycophénolate (MPA) est un immunosuppresseur largement utilisé en transplantation rénale pour prévenir le rejet de greffe. Toutefois, près d'un tiers des patients traités développent des troubles digestifs parfois sévères (diarrhée chronique, colite), responsables d'une altération majeure de la qualité de vie, d'une diminution de l'observance thérapeutique et d'un risque accru de complications post-transplantation. Malgré leur fréquence, les mécanismes physiopathologiques de ces entéropathies médicamenteuses restent insuffisamment élucidés.

Des travaux récents, incluant ceux de notre équipe, ont montré que le MPA induit une dysbiose du microbiote bactérien intestinal, contribuant à la toxicité digestive. Cependant, le rôle du microbiote fongique intestinal (mycobiote), encore très peu exploré dans ce contexte, pourrait être déterminant. Des données émergentes suggèrent en effet que des altérations du mycobiote participent aux processus inflammatoires digestifs, et des observations préliminaires issues de notre cohorte rétrospective EPIGREN/EPHEGREN indiquent une association entre exposition aux antifongiques et diminution des troubles digestifs post-transplantation.

L'hypothèse de ce projet est qu'une dysbiose fongique spécifique contribue à l'initiation et/ou à la sévérité de l'entéropathie induite par le MPA chez les transplantés rénaux. L'objectif général est d'identifier et de caractériser cette dysbiose et d'en explorer les mécanismes sous-jacents.

Le projet repose sur une approche translationnelle combinant deux volets complémentaires. Le premier volet consistera en une étude rétrospective et transversale chez des transplantés rénaux traités par MPA, à partir de la cohorte TransplantLines, avec analyse conjointe des microbiotes bactérien (16S rRNA) et fongique (ITS2), et mesure de biomarqueurs plasmatiques de translocation fongique et de réponse immunitaire. Les profils microbiens seront corrélés aux paramètres cliniques de la diarrhée. Le second volet visera à explorer les mécanismes impliqués dans un modèle murin d'entéropathie induite par le MPA, incluant l'analyse des microbiotes, du co-métabolome et des lésions intestinales, ainsi que l'évaluation de l'impact d'un traitement antifongique.

Ce travail permettra de mieux comprendre le rôle du mycobiote dans la toxicité digestive du MPA et pourrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies de prévention ou de prise en charge personnalisée des entéropathies médicamenteuses en transplantation.

Le mycophénolate (MPA) est l'un des immunosuppresseurs les plus utilisés en transplantation rénale afin de prévenir le rejet de greffe. Toutefois, chez près de 30 % des patients, son administration est associée à des troubles digestifs1 modérés à sévères (diarrhée chronique, colite), altérant significativement la qualité de vie, l'observance thérapeutique et, à terme, le pronostic du greffon2. Malgré leur fréquence et leur impact clinique, les mécanismes physiopathologiques de ces entéropathies médicamenteuses restent insuffisamment compris.
Des données récentes, incluant celles de notre équipe, montrent que le MPA induit une dysbiose du microbiote bactérien intestinal3-5. Or, il est désormais établi que certaines pathologies digestives inflammatoires sont associées non seulement à une dysbiose bactérienne, mais également à des altérations du microbiote fongique (mycobiote)6, encore très peu explorées en transplantation. De plus, des résultats récemment publiés dans la littérature font état d'une dysbiose fongique chez les patients transplantés7. Une étude préliminaire de notre laboratoire réalisée sur 323 patients à partir d'une cohorte rétrospective (EPIGREN/EPHEGREN)8 suggère que les patients ayant reçu un traitement antifongique dans les semaines suivant la greffe rapportent significativement moins de troubles digestifs (données non encore publiées).
Nous émettons ainsi l'hypothèse que, chez certains patients transplantés rénaux traités par MPA, une dysbiose fongique caractéristique contribue aux mécanismes initiateurs et/ou à la physiopathologie des troubles digestifs induits par cet immunosuppresseur.

Objectifs du projet

Objectif général
Étudier le rôle du microbiote fongique intestinal dans l'entéropathie induite par le mycophénolate chez les transplantés rénaux, afin d'identifier de nouveaux déterminants mécanistiques et des pistes de prise en charge thérapeutique.

Objectifs spécifiques
Caractériser les altérations du microbiote fongique associées au traitement par mycophénolate chez les transplantés rénaux.
Analyser les relations entre dysbiose fongique, microbiote bactérien et sévérité des troubles digestifs.
Identifier des biomarqueurs de translocation fongique et de réponse immunitaire associés à l'entéropathie.
Explorer, dans un modèle murin, les mécanismes impliqués dans la toxicité digestive du mycophénolate.
Évaluer l'impact d'un traitement antifongique sur la sévérité des lésions intestinales et de l'inflammation digestive.

Volet 1 - Étude translationnelle chez les transplantés rénaux
Ce premier volet repose sur une étude rétrospective, transversale et translationnelle au sein de la cohorte TransplantLines (accès demandé)9. Environ 75 transplantés rénaux traités par MPA, disposant d'échantillons de selles et de plasma, ainsi que de données cliniques complètes (Bristol Stool Form Scale, teneur en eau des selles), seront inclus. Des transplantés rénaux appariés sur l'âge et le sexe ne recevant pas de MPA, ainsi que des volontaires sains, serviront de groupes comparateurs.
Les échantillons fécaux seront analysés par séquençage 16S rRNA (microbiote bactérien) et ITS2 (microbiote fongique). Les échantillons plasmatiques permettront le dosage de biomarqueurs de translocation fongique, notamment le -D-glucan, et de réponse immunitaire spécifique, dont les anticorps anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA).
Les objectifs spécifiques de ce volet sont :
-d'identifier et de caractériser les dysbioses bactériennes et fongiques associées au traitement par MPA ;
-de comparer les profils de microbiotes entre patients traités par MPA, transplantés non exposés au MPA et sujets sains ;
-de corréler les altérations microbiennes aux paramètres cliniques de la diarrhée.

Volet 2 - Approche mécanistique dans un modèle murin
Le second volet du projet explorera la dysbiose fongique dans un modèle murin d'entéropathie induite par le MPA, développé et validé par l'UMR12483,10. La composition des microbiotes bactériens et fongiques sera analysée par séquençage, tandis que le co-métabolome fécal et plasmatique sera étudié par spectrométrie de masse et analyses biochimiques ciblées. Les lésions intestinales et l'inflammation tissulaire seront évaluées par histologie, immunomarquages et immunodosages.
Ce volet inclura également l'évaluation de l'impact d'un traitement antifongique sur la sévérité des lésions et de l'inflammation digestives, afin d'explorer une piste thérapeutique.