Thèse Repositionnement Thérapeutique du Nétazepide dans les Neuropathies Induites par la Chimiothérapie H/F - 87

Établissement : Université de Limoges
École doctorale : Biologie, Chimie, Santé
Laboratoire de recherche : NEURopathies et Innovations Thérapeutiques
Direction de la thèse : Claire-Élise DEMIOT ORCID 0000000261994534
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-18T23:59:59

Les neuropathies périphériques induites par la chimiothérapie (NPIC) sont des effets indésirables fréquents des traitements anticancéreux neurotoxiques. Elles se caractérisent notamment par des douleurs neuropathiques sévères, particulièrement invalidantes et difficiles à traiter, en l'absence de stratégies préventives ou curatives réellement efficaces. Face à ces complications, les oncologues peuvent être contraints de réduire les doses de l'agent anticancéreux neurotoxique voire d'interrompre le traitement, compromettant ainsi l'efficacité thérapeutique. Par ailleurs, du fait de l'augmentation croissante du nombre de patients survivants à un cancer, nombreux sont ceuxdont la qualité de vie est altérée du fait de la persistance de ces douleurs neuropathiques induites par la chimiothérapie, parfois plusieurs années après l'arrêt du traitement. Dans ce contexte, ce projet vise à identifier de nouvelles cibles pharmacologiques susceptibles de prévenir les NPIC et d'améliorer la prise en charge des patients atteints de cancer. Des travaux récents ont montré que le blocage du récepteur de type 2 à la cholécystokinine (CCK2R) exerce un effet neuroprotecteur dans des modèles murins de neuropathie induite par la vincristine (VCR) et par le paclitaxel (PTX). Parmi les antagonistes de ce récepteur, le nétazepide (TrioMedicine Ltd, London, UK)apparaît comme un candidat thérapeutique particulièrement prometteur. Déjà évalué dans plusieurs essais cliniques, notamment dans les tumeurs neuroendocrines gastriques, ce composé est considéré comme un antagoniste de référence du récepteur CCK2R. De plus, l'expression de ce récepteur a été décrite dans plusieurs types de cancers, et son inhibition pourrait également influencer la croissance tumorale. Le premier objectif de ce projet de thèse consistera à évaluer l'interaction entre le nétazepide et le PTX dans un modèle murin de NPIC associé à une tumeur mammaire (modèle syngénique ectopique). Ce modèle permettra d'analyser l'impact d'un traitement préventif par le nétazepide sur le développement de la neuropathie, tout en évaluant ses effets potentiels sur la croissance tumorale ainsi que sur l'activité anticancéreuse du PTX. La neuropathie sera évaluée à l'aide de tests fonctionnels et d'analyses morphologiques des tissus nerveux, tandis que la progression tumorale fera l'objet d'un suivi longitudinal et d'analyses anatomopathologiques. L'expression du CCK2R sera également quantifiée dans les tissus tumoraux et nerveux. Le deuxième objectif visera à développer un modèle murin de neuropathie induite par la VCR associé à une tumeur, afin d'étudier, dans ce contexte, les effets du nétazepide sur la neuropathie, l'activité anticancéreuse de la VCR et la croissance tumorale. Enfin, le troisième objectif portera sur l'étude des mécanismes physiopathologiques de la neurotoxicité des chimiothérapies et du rôle neuroprotecteur du blocage de CCK2R à l'aide d'un modèle in vitro de NPIC (PTX, VCR). Ce modèle repose sur une coculture de cellules neuronales humaines et de cellules de Schwann, permettant d'évaluer plusieurs marqueurs de neurotoxicité, notamment l'altération de l'activité électrique neuronale, la libération de neurofilaments à chaines légères, la production de cytokines pro-inflammatoires, l'altération de la neuritogenèse et la viabilité cellulaire. L'effet neuroprotecteur du nétazepide sera analysé sur l'ensemble de ces paramètres. Pour conclure, nous espérons que ce projet de thèse validera l'effet neuroprotecteur du blocage de CCK2R dans des modèles murins syngéniques de cancers associés à une NPIC et permettra de vérifier que le nétazepide n'altère pas l'efficacité anticancéreuse, voire présente un effet additif. Les données in vitro préciseront les mécanismes de neurotoxicité et de neuroprotection du nétazépide, en vue du développement d'essais cliniques.

La neurotoxicité de certaines molécules anticancéreuses est à l'origine de neuropathies périphériques induites par la chimiothérapie dites NPIC. Ces NPIC se caractérisent notamment par l'apparition de douleurs neuropathiques, très invalidantes et difficiles à soulager. En effet, il n'existe pas, à ce jour, de traitement préventifs/curatifs efficaces contre ces douleurs. Face à cet effet indésirable, les oncologues sont amenés à réduire les doses du traitement anticancéreux neurotoxique, voire à stopper l'administration de la molécule en cause. Parmi l'ensemble des patients survivants au cancer, heureusement en nombre croissant chaque année, nombreux sont ceux qui conservent une qualité de vie altérée du fait de la persistance de ces douleurs, parfois des années après la fin du traitement (Staff et al., 2017). Dans ce contexte, il est donc important d'identifier de nouvelles cibles pharmacologiques pour prévenir les NPIC afin d'améliorer la prise en charge des patients atteints d'un cancer, ainsi que leur qualité de vie. Récemment, nous avons démontré que le blocage du récepteur de type 2 à la cholécystokinine (CCK2R), était neuroprotecteur dans des modèles murins de neuropathie induite par la vincristine (Bernard et al., 2024, 2022) et par le paclitaxel (en rédaction). Le début de ce travail a été soutenu par le Cancéropôle GSO (AAP Projet émergent 2020).
Le nétazepide, un antagoniste spécifique de CCK2R obtenu suite à un MTA avec TrioMedicines Ltd. (UK), figure parmi les candidats-médicaments les plus prometteurs. En effet, il a été désigné comme le gold-standard des antagonistes gastrin/CCK2R (Black and Kalindjian, 2002), et a fait l'objet de plusieurs essais cliniques pharmacologiques (Abrams et al., 2021; Boyce et al., 2015, 2013, 2012; Boyce and Warrington, 2013), notamment pour la prise en charge de tumeurs gastriques neuroendocrines (Boyce et al., 2017). Il a été montré que le CCK2R est exprimé dans divers types de cancer, tels que le mélanome, les cancers pulmonaires et digestifs, et que son blocage diminue la croissance tumorale (Boyce et al., 2016; Roy et al., 2016). L'interaction entre le nétazepide et l'activité anticancéreuse de la chimiothérapie n'a pas encore été explorée, ainsi que ses mécanismes cellulaires de neuroprotection dans le contexte d'une NPIC.

L'objectif principal est de poursuivre l'étude du potentiel thérapeutique du Nétazepide en préclinique dans les NPIC, en vue d'essais cliniques.
Pour ce faire, 3 objectifs ont été identifiés :
Le premier objectif sera d'évaluer l'interaction entre le nétazepide et le paclitaxel (PTX) dans un modèle murin de neuropathie induite par le PTX associé en outre à une tumeur, modèle déjà mis en place au laboratoire.
Le second objectif sera d'étudier l'effet du nétazepide dans un nouveau modèle murin de neuropathie induite par la vincristine (VCR), associé à une tumeur.
Le troisième objectif sera de comprendre la physiopathologie de la neurotoxicité des chimiothérapies, et de l'effet neuroprotecteur du blocage de CCK2R dans un modèle humain de NPIC (PTX, VCR) in vitro.

Pour répondre au 1er objectif, nous utiliserons un modèle syngénique de cancer mammaire murin ectopique (sous-cutané). Ce modèle permettra de vérifier si le nétazepide, en tant que traitement préventif de la neuropathie induite par le PTX, influence l'activité anticancéreuse de la chimiothérapie d'une part, et la croissance tumorale d'autre part. Le développement et l'intensité de la neuropathie seront évalués à l'aide de tests fonctionnels et d'une analyse morphologique des tissus nerveux (nerfs, ganglions spinaux). Un suivi de la croissance tumorale et une analyse anatomopathologique des tumeurs seront réalisés pour évaluer les effets anticancéreux. Le niveau d'expression génique et protéique de CCK2R sera quantifié au niveau de la tumeur et des tissus nerveux.
Pour répondre au 2nd objectif, Il s'agira de mettre en place un modèle syngénique avec une greffe de cellules cancéreuses en sous-cutané. Une fois ce modèle mis en place, l'effet du nétazepide sur la neuropathie induite par la VCR, sur l'activité anticancéreuse de la VCR et sur la croissance tumorale sera évalué, comme décrit précédemment.
Pour répondre au 3éme objectif, un modèle de NPIC (PTX, VCR) in vitro est actuellement en cours de mise en place et de caractérisation par un étudiant en Master 2. Il repose sur une coculture de deux lignées humaines, neuronale (SH-SYS5 + Acide rétinoïque) et de cellules de Schwann (hTERT-SCs). La NPIC sera caractérisée par (1) une diminution/altération des potentiels d'actions évaluée par un dispositif contenant un grand nombre d'électrodes, appelé la technique des Microelectrodes Arrays (MEA), (2) un relargage des neurofilaments à chaines légères (NFL) dans le surnageant (témoignant d'une souffrance axonale), et (3) de cytokines proinflammatoires, (4) d'une altération de la neuritogenèse, (5) d'une diminution de la viabilité cellulaire. L'effet neuroprotecteur du nétazepide sur ce modèle de NPIC in vitro sera évalué sur ces mêmes paramètres.