Thèse Régulation et Dérégulation de la Production d'Immunoglobulines par les Plasmocytes de l'Analyse Exploratoire aux Perspectives Thérapeutiques H/F - 87

Établissement : Université de Limoges
École doctorale : Biologie, Chimie, Santé
Laboratoire de recherche : Contrôle de la Réponse Immune B et lymphoproliférations
Direction de la thèse : LAURENT DELPY ORCID 0000000294808515
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-18T23:59:59

Les plasmocytes sont des lymphocytes B terminalement différenciés, spécialisés dans la sécrétion soutenue et massive d'immunoglobulines, assemblées à partir de deux chaînes lourdes (HC) identiques et de deux chaînes légères (LC) identiques (1, 2). Pour faire face à cette demande sécrétoire intense, les plasmocytes subissent un remodelage profond du réticulum endoplasmique (RE) et activent une réponse UPR (unfolded protein response) robuste afin de maintenir la fidélité du repliement protéique. Cette dépendance stricte à l'homéostasie du RE définit non seulement la physiologie normale du plasmocyte, mais constitue également une vulnérabilité majeure dans les contextes pathologiques. En effet, les plasmocytes malins - tels que ceux observés dans le myélome multiple ou d'autres gammapathies monoclonales - reposent fortement sur les voies de protéostase pour survivre, ce qui explique leur sensibilité marquée à l'inhibition du protéasome (3).

Des travaux récents de notre groupe ont montré que la production de chaînes d'immunoglobulines anormales (incluant des espèces amyloïdogènes, tronquées ou mal assemblées HC/LC) est intrinsèquement toxique pour les plasmocytes, déclenchant une apoptose médiée par le stress du RE et augmentant la sensibilité aux inhibiteurs du protéasome (4-8).

Sur la base de ces observations, ce projet de thèse vise à disséquer comment la nature, le taux et la fidélité de la production d'immunoglobulines influencent la survie des plasmocytes normaux et malins. En utilisant des systèmes in vitro de différenciation plasmocytaire, des modèles murins (9) et des technologies moléculaires et cellulaires avancées (10), nous caractériserons les effets délétères des chaînes d'immunoglobulines anormales et étudierons les mécanismes post-transcriptionnels qui régulent la synthèse des immunoglobulines. Les observations clés seront ensuite validées dans des plasmocytes isolés de patients atteints de gammapathies monoclonales (myélome multiple, amylose AL, etc.).

En générant une véritable « cartographie plasmocytaire » reliant la dynamique de production des immunoglobulines au destin cellulaire, ce projet cherche à révéler de nouveaux mécanismes fondamentaux de la biologie des plasmocytes et à identifier des marqueurs prédictifs ou des vulnérabilités cliniquement pertinentes susceptibles d'améliorer la prise en charge et le traitement des gammapathies monoclonales.

L'unité CRIBL (Contrôle de la Réponse Immune B et Lymphoproliférations ; CNRS UMR 7276, INSERM U1262, Université de Limoges) est dirigée par Eric Pinaud assisté de Nathalie Faumont ainsi que Virginie Pascal en tant que directrices adjointes et regroupe 3 équipes de recherche :
- Equipe 2MB2C dirigée par Jean Feuillard et Nathalie Faumont,
- Equipe B-NATION dirigée par Eric Pinaud et Sandrine Le Noir,
- Equipe BioPIC dirigée par Christophe Sirac et Laurent Delpy.
Les travaux de recherche du laboratoire sont consacrés à l'étude de la lignée cellulaire B, notamment à travers l'étude des régulations moléculaires et cellulaires qui contrôlent son développement et son homéostasie, en physiologie comme en pathologie.
Les 3 équipes entretiennent des liens forts en raison de la complémentarité de leurs projets de recherche et des moyens techniques dont ils disposent pour répondre aux différentes problématiques.

Ce projet de thèse cherche à déterminer comment les caractéristiques de la production d'immunoglobulines modulent la survie des plasmocytes normaux et cancéreux.

Nos outils d'étude principaux sont des animaux transgéniques produisant des Ig anormales (pathogènes, tronquées) et autres modifications géniques de façon constitutives ou inductibles, des approches de modulation de l'expression des gènes par oligos anti-sens (ASO), le séquençage haut-débit des répertoires d'Ig et du transcriptome, les techniques de modification ciblée du génome par Crispr-Cas9 ainsi que les techniques classiques de biologie moléculaire et cellulaire.